Cindy Sherman er en av samtidens mest ikoniske kunstnere, ikke minst takket være sine "Untitled Film Stills" hvor hun iscenesatte seg selv i fotografier som ser ut til å være hentet fra gamle ukjente filmer. I GUEST OF CINDY SHERMAN forteller den ikke fullt så suksessrike kunstneren Paul "H-O" Hasegawa-Overacker historien om sitt forhold til Sherman – og om hvordan det var å bli redusert til et slags vedheng til den store kunstneren. Hasegawa-Overacker er selv en av regissørene for filmen, og med en blanding av selvironi, bitterhet og upretensiøs entusiasme geleider han seeren gjennom både samtidskunstscenen i New York på nittitallet og sitt eget forhold til en av dens største stjerner.

GUEST OF CINDY SHERMAN er like mye en film om Hasegawa-Overacker som det er en film om Cindy Sherman, men mest av alt handler det om mellommenneskelige anliggender på det distanserte "autonome feltet", som den internasjonale samtidskunstscenen er. Kunstnere er tross alt mennesker de også.